A béka evolúciójának ugrálására és az új típusú életépítésre tett erőfeszítések sokkal összetettebbek, mint a DNS olvasása és írása. Illusztráció: Daniel Zender

Az életet a semmiből építeni a versenyen

A szintetikus biológusok célja a világ átalakítása ember által létrehozott szervezetekkel. Mire lesz szükség odajutni?

2016-ban a J. Craig Venter Intézet kutatói bejelentették, hogy vadonatúj életformát hoztak létre: csupán 473 gént tartalmazó baktériumot. A Syn 3.0 néven ismert sejt genomja kisebb, mint a természetben található bármely életforma. Ezt egy mérföldkőnek számító kitüntetésként ünnepelték, és egy új korszakot hirdenek meg, amelyben a tudósok a genetikai kódot felhasználva tervezői életformákat készítenek. A szintetikus élet, amelyet Venternek hirdettek, valóság volt. "Én részt vettem az épületben" - mondja.

Nem mindenki volt egyetértésben - akkor vagy most. A Syn 3.0 elkészítéséhez a JCVI csapata szintetizálta a genomok replikáját a természetes baktériumokból, és azokat élő sejtekbe tette, amelyeknek genomjait eltávolították. Aztán egyenként elvitték a géneket, amíg a sejtek már nem tudtak működni.

A JCVI eredménye „hősies munka csúcspontja” volt - mondta Drew Endy, a Stanfordi Egyetem szintetikus biológusa. De ez nem igazán mesterséges életnek számít.

Ennek célja az volt, hogy szisztematikusan meghatározzuk, mely gének elengedhetetlenek az élethez. Az eredmény, egyfajta életképes életforma, sok fontos kérdést megválaszolatlanul hagyott. Közülük: senki sem tudja, hogy a 473 esszenciális gén közül 149 mit csinál. Endy és mások azt sugallják, amit Venter csapata 2016-ban tett, olyan, mint egy regény kézi másolása. A folyamat fontos nyomokat kínál a narratívák szerkezetére, de nem ugyanaz, mint egy teljesen új könyv írásának ismerete.

A mesterséges élet puristainak fejében a kutatók csak akkor tudják majd a sikerre hivatkozni, ha kémiai úton szintetizált molekulákból teljesen működőképes sejtet állítottak elő. Ennek a sejtnek reprodukálnia kell, fenntartania kell saját anyagcseréjét és alkalmazkodnia kell a környezethez. És a tudósoknak meg kell érteniük, hogy az összes sejt génje mit tesz.

Ha a célja az, hogy új életformákat hozzon létre a semmiből, más szóval, többet kell tennie, mint pusztán a már létező reprodukciója. Alapvetően ez csak vak utánzás - sugallja Kate Adamala, a Minnesota Egyetemi Klinika biokémikusa. Az összes szó lemásolásával azt mondja: „Mondhatnám:„ Száz éves magányt írtam ”, és technikailag meg is írtam. De nem értettem, hogyan.

A szintetikus biológia a gondolkodásmód lehetőségeinek területe. A mikrobák genomjainak finomítása révén a biofejlesztők vírusbiztos növényeket, biológiailag lebontható számítógépeket állíthatnak elő az agyunkba beültetésre, vagy olyan sejteket, amelyek tápanyagokat adhatnak a marsi talajhoz, és a Vörös Bolygót életképessé teszik. Ezek a lehetőségek annyira figyelmeztetõk, hogy minden új lépés elõre reményeket és aggodalmakat vált ki egy olyan megrendezett világba, amely olyan tervezett szervezetekkel van tele, amelyek gyógyíthatják a betegségeket és megmenthetik a környezetet, vagy szabadíthatják meg az evolúciót kontrollálatlan következményekkel.

"A genetikai kód olvasása most nagyon egyszerű" - mondja Venter. "Az összes genetikai kód megírása - ez egy másik szint."

De a mezőnek identitási problémája van, és a bizonytalan célvonalat zavarja az eltérő motivációk. És ezek az egymásnak ellentmondó látások egy alapvető problémát tükröznek a szintetikus biológia előrehaladásának értékelésében: Még akkor is, amikor a kutatás új találmányok bevezetését hozza a világba, senki sem ért egyet abban, hogy mi a mező végső célja, vagyis nincs egyetértés abban, hogyan lehet odajutni.

Mivel a siker sokféle meghatározása létezik, becslések arra, hogy mikor leszünk valódi mesterséges életünk, öt évtől 1000-ig, soha nem kezdve. "A közösségben kétértelmű a lehetséges lehetőség" - mondja Endy. A mesterséges élet keresését szintén a legalapvetőbb kérdésre tesszük fel: mi az első az élet?

Az úgynevezett életük

Egyes tudósok számára a synbio mesterséges életet hoz létre, ha nagymértékben új kombinációkba rendezi a DNS-t - több gén hozzáadása vagy kivonása egy időben, ahelyett, hogy a géntechnológiával most lehetséges az egy génből álló szerkesztések. Ezek a manipulációk áthúzzák az élet határait, új formákat és funkciókat hozva létre. A mesterséges életnek ezt a gondolatát - az új és funkcionális organizmusokat olyan génkombinációkkal, amelyek még soha nem léteztek - gyakran a gyakorlati mérnöki célok motiválják: olyan dolgokat építeni, mint például sejtek, amelyek tisztíthatják a mérgező hulladékokat, szállíthatnak gyógyszereket vagy leküzdhetik az antibiotikumokkal szembeni rezisztenciát.

Másoknak a végső cél elemesebb: a szintetikus biológia eszközeinek felhasználása megismerni az élet eredetét, vagy kitalálni, mit kell keresni az élet más bolygókon való keresésekor. A mesterséges élet e meghatározása megköveteli, hogy a tudósok minden alkatrészt elkészítsenek és összeszereljenek, és mélyebben megértsék, hogyan működnek az egyes alkotóelemek és hogyan működnek együtt.

A módszerek is különböznek. A Venter csapata felülről lefelé épített megközelítést alkalmazott, lebontva az életformákat, hogy betekintést nyerjenek a működésükbe. Annak érdekében, hogy valóban megértsék, hogyan működik az egyes alkotóelemek, más tudósok egy alulról építkező stratégiát alkalmaznak, amellyel a darabokat tesztcsövekbe helyezik, hogy egy munkacellát szikravá tegyék. Az ambiciózus Yeast 2.0 projekt célja például egy élesztősejt mind a 16 kromoszómájának (és 12 millió bázispár) szintetizálása a semmiből. Eddig a 16 kutató közül hatot rekonstruáltak a kutatók.

A teljes élesztőgenom szintetizálásának technikailag kihívást jelentő új betekintést nyújtana az evolúcióba, potenciális felhasználással a mezőgazdaságban és az etanol előállításában. De az ilyen projektek megkövetelik a tudósoktól a biológiával és a genetikával kapcsolatos, mélyen megválaszolatlan kérdések némelyikének kezelését.

Amint például a JCVI kísérletből kiderül, az élethez egyértelműen szükséges gének több mint 100 titokzatos, funkciójuk és célja még nem ismert. Ezenkívül a gének kezelésének módja továbbra is nagyrészt rejtély. Egy egyszerű anyagcsere-folyamat öt lépést igényelhet az élethez szükséges fehérje feldolgozásához, és a tudósok pontosan felfedezhetik, hogy mely gének és enzimek vesznek részt az egyes lépésekben. De anélkül, hogy tudnánk, mi váltja ki, szabályozza, vezérli vagy gátolja az út egyes lépéseit, soha nem fogják megérteni, hogyan lehet átvenni a folyamat irányítását és életben tartani a szervezetet. Sok olyan áttörés ellenére, amelyek pontos eszközöket hoztak létre a DNS javításához és szerkesztéséhez, a tudósok még mindig nem tudják megmagyarázni, hogy a gének hogyan kölcsönhatásba lépnek egymással, vagy mi teszi őket be- vagy kikapcsolhatóvá. "A genetikai kód olvasása most nagyon egyszerű" - mondja Venter. "Az összes genetikai kód megírása - ez egy másik szint."

Mivel a genomok szekvenálásának képessége gyorsabbá és olcsóbbá vált, csak idő kérdése tűnt az előtt, hogy a tudósok képesek lesznek a sejtek újraprogramozására az általuk választottak szerint.

E célból a JCVI csapata megvizsgálta az alapvető gének biológiáját és azt, hogy ezek hogyan függnek egymástól. Az egyik gén, amelyre eleinte nem volt szükség, kiderült, hogy elengedhetetlen egy másik gén működéséhez - mondja Venter, és hozzáteszi, hogy erről az együtt-függőségről jelenleg is dolgozik egy cikk. "Nem oldottuk meg teljesen, de nagyon hosszú utat tettünk meg" - mondja.

Egy értelemben azonban ez a haladás visszatért. Ahelyett, hogy tisztázná, mi az élet és hogyan lehet azt megteremteni, a bioinžinészet új korszaka zavart keltett abban, hogy mi minősül életnek, és mi a különbség a valódi és a mesterséges között. "Nem csak nem válaszoltunk az előző kérdésekre, hanem egy sor új kérdést feltettünk, amelyekre még soha nem is gondoltunk." - mondta Robert Dorit, a evolúciós biológus a Smith College-ban, Northamptonban, Massachusetts-ben. „Itt nem feltörjük a széleket. Jól vagyunk a vadállat hasában. "

Ez a valós élet, vagy csak hamisítás?

Az a gondolat, hogy az emberek valamikor képesek lehetnek a semmiből életre kelteni, legalább az 1910-es évek elejére nyúlik vissza, amikor állítólag a francia biofizikus, Stéphane-Armand Nicolas Leduc használta az elsőként a „szintetikus biológia” szavakat. Leducot egy kolléga ihlette. szervetlen anyagokat használt karbamid szintetizálására, amely egy szerves molekula, amely az emlősök vizeletében található. Ma a karbamid szintetizálása egyetemi szintű kémiai gyakorlat. Akkor drámai eredmény volt. Abban az időben úgy tűnt, hogy az élő sejtek által termelt molekulák ember által készített változatának létrehozása túl túllépi a lehetőségeket - mondta Floyd Romesberg, a kaliforniai La Jolla Scripps Kutatóintézet kémiai biológusa. Néhány ember úgy gondolta, hogy életszikrara, istenre vagy valamilyen létfontosságú erőre van szükségük. Aztán egy kémikus készített egyet ”- mondja Romesberg. "Ez a fajta összetörte a határt az élettelen és az animált között."

A modern szintetikus biológia kb. 15 évvel ezelőtt született a mérnöki, a molekuláris biológia, a biotechnológia és más területek ötvözeteivel és technikáival. Mivel a genomok szekvenálásának képessége gyorsabbá és olcsóbbá vált, csak idő kérdése tűnt fel, hogy a tudósok képesek lesznek nem csak a kódot elolvasni, hanem a DNS-t felhasználni a sejtek újraprogramozásához, ahogyan választották, éppúgy, mint biológusok és vegyészek az előző generációkban. végül megtanulta a természetben nem található szerves molekulák szintetizálására.

Ennek az átprogramozásnak egy része már megtörténik Venter laboratóriumában és másutt. 2014-ben Romesberg és munkatársai két új nukleotid „betűt” szintetizáltak, amelyeket integrálhattak a DNS A, T, G és C bázisaiba. Az új nukleotidok lehetővé teszik, hogy a DNS kódolhassa az új formafehérjéket, olyan új formákkal, amelyek lehetővé teszik számukra új funkciók végrehajtását.

2017-ben azáltal, hogy stratégiailag elhelyezi ezeket a természetellenes betűket egy egyébként természetes genomba, a Romesberg csoport új aminosavakat és új fehérjéket hozott létre, amelyek potenciális orvosi alkalmazásokat kínálnak. Például az interleukin-2 fehérje szintetikus variációja kevesebb mellékhatással járó rákellenes gyógyszerként ígérkezik, mondja Romesberg, akinek a Synthorx induló vállalata nemrégiben benyújtott IPO-t, amely 100 millió dollárt keresett a gyógyszer előállításához.

Romesberg szerint általában az ilyen félszintetikus genomok, amelyek néhány száz természetellenes nukleotidot tartalmaznak egy alapvetően természetes genomba, mint a teljesen szintetikus szervezetek. Egyéb gyakorlati alkalmazások lehetnek a magas hőmérsékleten ellenálló mosószer-enzimek vagy a fosszilis üzemanyagok ember általi cseréje.

Egy vagy több évtized alatt az egyház azt jósolja, hogy „tükör életünk” lesz olyan organizmus, amelynek fehérje ellentétes konfigurációban hajtódik fel, immunitássá téve a vírusokat, ragadozókat és enzimeket.

De más csoportok belemerülnek az intenzív (és potenciálisan hiábavaló) kihívásba, amelyben az életet a semmiből építik. A Build-A-Cell elnevezésű, nyílt forráskódú együttműködési erőfeszítés célja egy teljesen új sejt létrehozása, amely képes reprodukálni önmagát, és amelyet a tudósok megérthetnek olyan pontig, hogy pontosan megmagyarázzák, hogy az egyes gének mit csinálnak. Ez a sejt valószínűleg egy egyszerű prokarióta, mint egy baktérium, de nincs korlátozás arra, amit a tudósok megpróbálhatnak. "A Build-A-Cell kijelentett célja, hogy nincs célunk" - mondja Adamala, a hat irányítócsoport egyik tagja. "Mindenki, aki úgy gondolja, hogy mesterséges cellát akar építeni, üdvözlendő."

Endy a Build-A-Cell-t, amely több tucat kutatócsoportot foglal magában a világon, „szerelem közösségének” írja le, nem pedig versenyt vagy versenyt. Az erőfeszítés, amely magában foglalja az alulról felfelé és a fentről lefelé irányuló stratégiákat (beleértve a Venter csoportját), lefuttatja a Slack csoportokat, a Google dokumentumait és a titkok nélküli politikát. Európában a párhuzamos erőfeszítések között szerepel a Fabricell és a BaSyC, vagy a Szintetikus cella építése. Eddig a kutatók előrelépést tettek a sejtek egyes alkotóelemeinek, például a riboszómák és a membránok szintetizálása terén - korai lépések a csoport végső célja felé, azaz az élet nem életképes anyagból történő előállítása felé. Adamala szerint még mindig hiányzik az a módja, hogy ezeket az alrendszereket egyesítsék egy egészgé.

Ezzel párhuzamosan George Church, a Harvard és a Massachusetts Technológiai Intézet genetikusa társította a Genom Project-Write (GP-Write) egy nemzetközi együttműködést a nagy genomok szintetizálása érdekében, ideértve a növényekre és az emberekre vonatkozó genomokat is. Úgy gondolják, hogy az új genomok beépítése a meglévő sejtekbe és szervezetekbe forradalmasítja az orvostudományt és a mezőgazdaságot - létrehozva a rákkal és vírusokkal szemben immunitással rendelkező sejtvonalakat, vagy a kártevőkkel szemben ellenálló növényeket. A májusban tartott ülésen a GP-Write munkatársai megbeszélték a folyamatban lévő projekteket, például az ilyen rugalmas sejtek létrehozására irányuló erőfeszítéseket a DNS-szakaszok dekódolása révén, amelyekre a vírusok támaszkodnak, hogy replikálódjanak a sejtekben.

Az egysejtvonal genomjának körülbelül egy százalékának pótlásával egyház és Jef Boeke, a NYU Langone Health munkatársa azt gondolják, hogy platformot készíthetnek oltások és gyógyszerek előállítására, amelyek ellenállnak a vírusok és prionok, ezek a titokzatos fertőző fehérjék általi fertőzésnek. Azt is akarják, hogy a sertéseket úgy tervezzék meg, hogy immunussá tegyék őket a betegségekkel szemben, és növekedjen olyan vírusrezisztens szervek, amelyek rendkívül biztonságosak az emberekbe történő átültetésre. A főemlősöknél már megkezdték a tervezett sertésátültetési kísérleteket, de az egyház becslései szerint a vírus-rezisztens sertéssejtek 3-10 év alatt vannak. Már és munkatársai összeállítottak egy E. coli törzset, 321 olyan változást hozva a baktériumokban, amelyek elősegítik a vírusok ellenállását. Mindazonáltal ez nagy ugrás onnan a változások ezreihez, amelyekre szükség lenne az emberi sejt vírusbiztos számára.

Ami az egyházt illeti, az egyháznak sokkal távolabbi ötletei vannak. Legalább tíz év elteltével, azt jósolja, „tükrös életünk” lesz olyan organizmusok, amelyek fehérje ellentétes konfigurációban hajtódik fel, immunitássá téve vírusokat, ragadozókat és enzimeket, amelyek képtelenek lennének felismerni őket. Az alkalmazások végül tartalmazhatnak biodegradációval szemben ellenálló pamutot, selymet, fa és kötelek, amelyek hatástalanná teszik a gombák, férgek, rovarok és baktériumok emésztő enzimeit. Lehet, hogy valamikor tükörképe növény- vagy állati sejtek vannak, amelyek teljes mértékben rezisztensek az összes ismert kórokozóval szemben.

- Olyan vicces. Az állítólagos életépítés vállalkozása vagyunk, és nem tudjuk, mi az élet. "

Egyház és mások számára, mint a biogazdálkodás ezen csodái a szintetikus biológia valódi kifizetését és a mesterséges élet törekvését jelentik. És amint a szintetikus élet előnyei nyilvánvalóvá válnak, az egyház gyanítja, hogy az emberek nem fognak aggódni amiatt, hogy a tudósok „Isten játszik” közös kritikát. „A legtöbb dolog, amiben az emberek egy vagy másik időpontban aggódtak - például a vasútvonalak és a hűtés és az in vitro megtermékenyítés - nagyon rövid időszakon megy keresztül, amelyek során elfogadhatatlanok, általában amikor műszakilag lehetetlen. Könnyű szembenézni azzal, ami nem működik ”- mondja Church. "Abban a pillanatban, amikor működik, biztonságosnak és hatékonynak bizonyul, hirtelen nehéz ellenállni."

De még a legcsodálatosabb alkotások nyitott kérdéseket is feltennének - mondja Adamala. Együttműködve, azt jósolja, a tudósok hamarosan kitalálják, hogyan szintetizálhatják az önreplikáló, fejlődő biokémiai rendszereket, amelyek képesek fenntartani a saját metabolizmusukat. De valószínűtlen, hogy a közösség hamarosan megállapodik abban, hogy ez életnek minősül-e, vagy akár mit is jelent az élet. Ha egy sejt nincs anyagcserével, de képes replikálni magát, akkor megkapja-e az osztályt? Ha alkalmazkodik a környezethez, de nem képes reprodukálni, akkor az élet, vagy valami más? "Folyamatosan folytatjuk ezeket a vitákat" - mondja. - Olyan vicces. Az állítólagos életépítés vállalkozása vagyunk, és nem tudjuk, mi az élet. "

A mélyreható kérdések mellett vannak még gyakorlati kérdések is, például a magas árat. A DNS szintetizálása továbbra is körülbelül egy dollárba kerül bázispáron - mondja Venter. Ez több mint félmillió dollárt jelent csak a csapata 473-gén baktériumának 531 560 nukleotidpárért. "A szintézis költségeinek egyszerűen további nagyságrenddel kell csökkenniük ahhoz, hogy az emberek képesek legyenek a kísérletek elvégzésére" - mondja Venter. "Ahelyett, hogy megterveznénk, felépítenénk, kipróbálnánk és megpróbálnánk kideríteni, mi ment a bajba, képesnek kell lennünk annak multiplexelésére."

A siker deklarálása végül az elvárások enyhítésétől függ - tette hozzá Venter. Csakúgy, mint a pékek a "nulláról" sütve az elkészített alapanyagokat, például lisztet és cukrot használnak, egyes szintetikus biológusok valószínűleg mindig támaszkodnak a meglévő sejtrészekre és biológiai molekulákra, például membránokra és nukleotidokra, amikor új sejteket építenek. Még azok is, akik a következő szintre lépnek, meglévő molekulákat fognak használni - mondjuk, a meglévő aminosavak kémiai módosításával. "Mindezeknek a dolgoknak bizonyos fokú mestersége van" - mondja Venter. "Minden bizonyos mértékben csalás."

Egyelőre, javasolja Dorit, a mesterséges élet folytatása - még akkor is, ha elképzeljük, hogy lehetséges - egészséges adag arroganciát és egyenlő adag szerénységet igényel. "Sok minden van, amit még mindig nem értünk, hogy az organizmusok hogyan kezelik a túlélést" - mondja. Ez a küldetés éles figyelmet fordított az alapvető rejtélyekre: Hogyan koordinálja a DNS egy sor egy élő sejt reprodukcióját, evolúcióját és halálát? És mi korlátozza a biológiát az egész jelentésének megértésében? Valószínűtlen, hogy a válaszok hamarosan megjelennek. És bizonyos értelemben, mondja Dorit, örül. Kicsit csalódást okozna, ha a mesterséges élet megkönnyítése kiderül.